Au-Kline症候群（HNRNPKを含む染色体9q21欠失症候群）

概要

1. 概要

染色体9q21にあるHNRNPKの病的バリアントないし欠失による染色体微細欠失症候群である。患者は精神運動発達遅滞、特徴的顔貌、先天性心疾患や水腎症などの内臓疾患、頭蓋縫合早期癒合症などを呈する。Okamoto症候群とも呼ばれる。

2. 原因

HNRNPKはヘテロ核リボヌクレオタンパク質（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein: hnRNP）の一種である。生物では核内でDNAから遺伝情報を写し取ったmRNA前駆体が、polyA鎖や転写後修飾を経て成熟mRNAとなる。その後、細胞質に輸送され翻訳調節を受け、適切な時期にタンパク質に翻訳される。この一連の過程には、様々なRNA 結合タンパク質が関与している。他のHNRNP関連神経発達障害が知られている。全身の多くの領域に症状がみられる。

3. 症状

下記に示すような多彩な症状を認めることがある。
発達：精神運動発達遅滞、知的発達症
頭部：長頭、頭蓋縫合早期癒合　
頭部MRI：髄鞘化遅延、脳梁低形成、異所性灰白質
顔貌所見：以下の所見を認めることがある。
眼＞眼瞼裂斜下、眼瞼下垂、眼球突出、長い眼瞼裂
耳＞大きい耳、耳輪低形成、耳介低位、難聴
鼻＞広い鼻梁、鼻翼低形成、鼻根部平低
口＞開口、高口蓋、口蓋裂、軟口蓋裂、舌の中央線
泌尿器系：停留精巣、膀胱尿管逆流症、水腎症、神経因性膀胱
心臓：先天性心疾患、心室中隔欠損、心房中隔欠損症など
消化管：便秘、胃食道逆流症
骨格系：股関節脱臼、側彎、過剰腰椎、関節過伸展、仙骨部陥凹
四肢：扁平足、足趾重なり、太い母趾
皮膚：発汗が少ない
その他：筋緊張低下、痛覚低下

4. 治療法

根本的な治療法はない。先天性心疾患に対しては外科的手術が必要な場合がある。精神運動発達遅滞に対しては療育が必要である。

5. 予後

生命予後が不良であるという報告はないが、重度の多発先天異常では乳幼児期死亡例もある。

要件の判定に必要な事項

1. 患者数

本邦での正確な患者数は不明である。

2. 発病の機構

患者のほぼ全ては生殖細胞系列における突然変異によって生じると考えられている。

3. 効果的な治療方法

未確立 (対症療法のみ)

4. 長期の療養

必要 (生涯にわたり症状が持続する)

5. 診断基準

あり（研究班が作成した診断基準あり）

６． 重症度分類

以下のいずれかに該当する者を対象とする。

１）modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用い

て、いずれかが３以上の場合。

２） 先天性心疾患があり、NYHA 分類で II 度以上に該当する場合。

情報提供元

「マイクロアレイ染色体検査で明らかになる染色体微細構造異常症候群を示す小児から成人のより良い診断・診療体制の構築」研究班

研究代表者　東京女子医科大学　教授　山本俊至

診断基準

Definite を対象とする。

Au-Kline症候群（HNRNPKを含む染色体9q21欠失症候群）の診断基準

Ａ．症状

【大症状】

1. 発達遅滞あるいは知的発達症
2. 特徴的顔貌（口蓋異常、頭蓋形態）

＊I は必須項目。

【小症状】（合併しうる症状）

1. 心臓、腎臓、消化管を含む内臓先天異常
2. 脳形成異常
3. 側弯症など骨格異常

Ｂ．検査所見

本症候群に特異的な検査所見はない。以下の所見を認める場合がある。

脳MRI：脳形成異常

心臓超音波検査：先天性心疾患

Ｃ．鑑別診断

以下の疾患を鑑別する。

その他の染色体微細構造異常症候群および歌舞伎症候群

Ｄ．遺伝学的検査

何らかの遺伝学的検査によりHNRNPKを含む染色体9q21領域の欠失ないしHNRNPKの病的バリアントを認める。

＜診断のカテゴリー＞

Definite：Ａのうち大症状のIを認め、Dの遺伝学的検査所見を満たしたもの。

Possible:Ａのうちいくつかの症状を認めたもの。Definite：Ａのうち大症状のIを認め、Dの遺伝学的検査所見を満たしたもの。

＜重症度分類＞

以下のいずれかに該当する者を対象とする。

１）modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用いて、いずれかが３以上を対象とする。

日本脳卒中学会版
食事・栄養 (N)
0.　症候なし。
1.　時にむせる、食事動作がぎこちないなどの症候があるが、社会生活・日常生活に支障ない。
2.　食物形態の工夫や、食事時の道具の工夫を必要とする。
3.　食事・栄養摂取に何らかの介助を要する。
4.　補助的な非経口的栄養摂取（経管栄養、中心静脈栄養など）を必要とする。
5.　全面的に非経口的栄養摂取に依存している。

呼吸 (R)
0.　症候なし。
1.　肺活量の低下などの所見はあるが、社会生活・日常生活に支障ない。
2.　呼吸障害のために軽度の息切れなどの症状がある。
3.　呼吸症状が睡眠の妨げになる、あるいは着替えなどの日常生活動作で息切れが生じる。
4.　喀痰の吸引あるいは間欠的な換気補助装置使用が必要。
5.　気管切開あるいは継続的な換気補助装置使用が必要。

２） 先天性心疾患があり、NYHA 分類で II 度以上に該当する場合。

NYHA分類

NYHA: New York Heart Association
NYHA分類については、以下の指標を参考に判断することとする。

●参考文献●

1. Au PYB, McNiven V, Phillips L, Innes AM, Kline AD. Au-Kline Syndrome. 2019 Apr 18 [updated 2024 Feb 1]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025. PMID: 30998304.
2. Okamoto N. Okamoto syndrome has features overlapping with Au-Kline syndrome and is caused by HNRNPK mutation. Am J Med Genet A. 2019 May;179(5):822-826. doi: 10.1002/ajmg.a.61079. Epub 2019 Feb 21. PMID: 30793470.
3. Choufani S, McNiven V, Cytrynbaum C, Jangjoo M, Adam MP, Bjornsson HT, Harris J, Dyment DA, Graham GE, Nezarati MM, Aul RB, Castiglioni C, Breckpot J, Devriendt K, Stewart H, Banos-Pinero B, Mehta S, Sandford R, Dunn C, Mathevet R, van Maldergem L, Piard J, Brischoux-Boucher E, Vitobello A, Faivre L, Bournez M, Tran-Mau F, Maystadt I, Fernández-Jaén A, Alvarez S, García-Prieto ID, Alkuraya FS, Alsaif HS, Rahbeeni Z, El-Akouri K, Al-Mureikhi M, Spillmann RC, Shashi V, Sanchez-Lara PA, Graham JM Jr, Roberts A, Chorin O, Evrony GD, Kraatari-Tiri M, Dudding-Byth T, Richardson A, Hunt D, Hamilton L, Dyack S, Mendelsohn BA, Rodríguez N, Sánchez-Martínez R, Tenorio-Castaño J, Nevado J, Lapunzina P, Tirado P, Carminho Amaro Rodrigues MT, Quteineh L, Innes AM, Kline AD, Au PYB, Weksberg R. An HNRNPK-specific DNA methylation signature makes sense of missense variants and expands the phenotypic spectrum of Au-Kline syndrome. Am J Hum Genet. 2022 Oct 6;109(10):1867-1884. doi: 10.1016/j.ajhg.2022.08.014. Epub 2022 Sep 20. PMID: 36130591; PMCID: PMC9606382.