疾患概要
（研究者・医療関係者の方向け）

Weiss-Kruszka 症候群（ZNF462を含む9q31欠失症候群）

概要

1. 概要

9番染色体長腕31領域のZNF462を含む染色体微細欠失、あるいはZNF462の病的変異により、発達遅滞、知的発達症、難聴、先天性心疾患、低身長、顔貌や体格の特徴などの症状を呈する常染色体顕性遺伝性疾患である。Weiss-Kruszka（ワイス・クルシュカ）症候群とも呼ばれる。

2. 原因

ZNF462（Zinc finger protein 462）あるいはその調節領域を含む9番染色体長腕３１領域の欠失、あるいはZNF462の病的変異による。これらは多くの場合、新生変異として発生するが、軽微な症状の親からの遺伝による場合も報告されている。

3. 症状

下記の多彩な症状が認められる。

  • 発達遅滞あるいは知的発達症: 約80％の患者で認める。発達遅滞は全般性であることも、運動発達遅滞であることも、言語発達遅滞であることもある。
  • 耳の異常：約40％の患者に難聴を認め、耳介の形態異常、耳介低位を伴うことがある。
  • 心臓の異常：約44％の患者に先天性心疾患（心室中隔欠損，大動脈二尖弁，大血管転位，動脈管開存など）を認める。
  • 哺乳障害・摂食障害：患者の一部にみられ、経管栄養、胃ろう管理を要することがある。
  • 体格・骨格の異常：約半数の患者で生後の成長障害/低身長を認め、高いBMIを伴う低身長が特徴である。短頚、頸椎の湾曲を伴うことがある。
  • 頭蓋の異常：頭蓋骨早期癒合症や前頭隆起、小頭などを認める。
  • 特徴的な顔貌：眼瞼下垂、眼間開離、アーチ状の眉、球根様の鼻、幅広い鼻梁、人中の異常、高口蓋および口蓋裂などを認める。
  • その他：脳MRI異常、自閉症スペクトラム障害の合併が報告されている。

4. 治療法

現時点で本疾患の根本的な治療法はない。患者の症状や合併症の重症度に応じた包括的な治療、療育が必要である。随伴するそれぞれの合併症に対しては対症療法が中心となる。

5. 予後

一般的に生命予後が不良であるという報告はない。適切な療育、治療、健康管理を行うことで、患者の生活の質を向上させることができる。

要件の判定に必要な事項

1. 患者数

本邦での発症頻度は不明。

2. 発病の機構

正確な発症機序は不明である。

3. 効果的な治療方法

未確立 (対症療法のみ)

4. 長期の療養

必要 (生涯にわたり, 症例に応じたケアが必要である)

5. 診断基準

あり（研究班が作成した診断基準あり）

6. 重症度分類

次のいずれかに該当する者を対象とする。

１）modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用いて、いずれかが３以上を対象とする。

２）先天性心疾患があり、NYHA分類でII度以上に該当する場合。

情報提供元

「マイクロアレイ染色体検査で明らかになる染色体微細構造異常症候群を示す小児から成人の診断・診療体制の構築」研究班

研究代表者 東京女子医科大学 教授 山本俊至

診断基準

Definite を対象とする。

9q31欠失症候群の診断基準

Ａ．症状

【大症状】

I. 発達遅滞あるいは知的発達症
II. 特徴的顔貌（眼瞼下垂、眼間開離、アーチ状の眉、球根様の鼻、幅広い鼻梁、人中の異常、高口蓋および口蓋裂、耳介形態異常、耳介低位、小頭などを認める。）

【小症状】（合併しうる症状）

I. 生後の成長障害、低身長（高BMIを伴う低身長）
II. 先天性心疾患
III. 難聴
IV. 頭蓋骨早期癒合症や前頭隆起
V. 中枢神経MRIの異常
VI. その他

B. 検査所見

本症候群に特異的な検査所見はない。

C. 鑑別診断

その他の染色体異常症や染色体微細欠失・重複症候群

Ｄ．遺伝学的検査

上記症状よりマイクロアレイ染色体検査を含む何らかの遺伝学的検査を実施し、ZNF462を含む9番染色体長腕 q31領域の欠失、あるいはZNF462の病的変異を確認することにより確定される。

＜診断のカテゴリー＞

Definite：Ａのうち大症状のⅠを認め、染色体9p31領域の欠失を認めたもの。

Possible:Ａのうちいくつかの症状を認めたもの。

＜重症度分類＞

以下のいずれかに該当する者を対象とする。

1) modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用いて、いずれかが３以上の場合。

日本脳卒中学会版
食事・栄養 (N)
0.　症候なし。
1.　時にむせる、食事動作がぎこちないなどの症候があるが、社会生活・日常生活に支障ない。
2.　食物形態の工夫や、食事時の道具の工夫を必要とする。
3.　食事・栄養摂取に何らかの介助を要する。
4.　補助的な非経口的栄養摂取（経管栄養、中心静脈栄養など）を必要とする。
5.　全面的に非経口的栄養摂取に依存している。

呼吸 (R)
0.　症候なし。
1.　肺活量の低下などの所見はあるが、社会生活・日常生活に支障ない。
2.　呼吸障害のために軽度の息切れなどの症状がある。
3.　呼吸症状が睡眠の妨げになる、あるいは着替えなどの日常生活動作で息切れが生じる。
4.　喀痰の吸引あるいは間欠的な換気補助装置使用が必要。
5.　気管切開あるいは継続的な換気補助装置使用が必要。

２） 先天性心疾患があり、NYHA分類でII度以上に該当する場合。

NYHA分類

NYHA: New York Heart Association
NYHA分類については、以下の指標を参考に判断することとする。

※NYHA分類に厳密に対応するSASはないが、
「室内歩行２METs、通常歩行3.5METs、ラジオ体操・ストレッチ体操４METs、速歩５～６METs、階段６～７METs」をおおよその目安として分類した。

●参考文献●

  1. Weiss K, Wigby K, Fannemel M, et al. Haploinsufficiency of ZNF462 is associated with craniofacial anomalies, corpus callosum dysgenesis, ptosis, and developmental delay. Eur J Hum Genet. 2017;25(8):946-951.
  2. Zhou Y, Liu J, Wu S, Li W, Zheng Y. Case report: A heterozygous mutation in ZNF462 leads to growth hormone deficiency. Front Genet. 2022;13:1015021. Published 2022 Dec 7.
  3. Kruszka P, Hu T, Hong S, et al. Phenotype delineation of ZNF462 related syndrome. Am J Med Genet A. 2019;179(10):2075-2082.
  4. Brady L, Ballantyne M, Duck J, et al. Further characterization of the 9q31 microdeletion phenotype; delineation of a common region of overlap containing ZNF462. Mol Genet Genomic Med. 2023;11(3):e2116.
  5. Kruszka P. Weiss-Kruszka Syndrome. 2019 Oct 31. GeneReviews® [Internet]. 1993–2023
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