15q25.2欠失症候群

概要

1. 概要

15番染色体短腕25.2領域の欠失によっておこる隣接遺伝子欠失症候群である。先天性横隔膜ヘルニア、貧血、発達遅滞あるいは知的発達症、神経発達症などの症状を呈する。

2. 原因

15q25.2-25.3領域の低コピー数リピートと呼ばれる繰り返し配列を介した非アリル間相同組み替えによって欠失が生じる。ホットスポット内の最低660kbの欠失による。ダイアモンド・ブラックファン貧血はRPS17、難聴はHOMER2、原発性卵巣機能不全はBNC1欠失との関連が報告されている。

3. 症状

発達遅滞あるいは知的発達症、神経発達症に加えて、先天性横隔膜ヘルニア、鼠径ヘルニア、漏斗胸、貧血、血栓症、心疾患、停留精巣、原発性卵巣機能不全、難聴、けいれん、斜視などを合併する。また貧血は、ダイアモンド・ブラックファン貧血の他、巨赤芽球性貧血、鉄欠乏性貧血の報告がある。

主な症状は以下の通り。

-知的発達症：運動発達遅滞および言語発達遅滞

-神経発達症：自閉スペクトラム障害

-胸腹部の形態異常：先天性横隔膜ヘルニア、鼠径ヘルニア、漏斗胸、先天性心疾患

-血液の異常：貧血、血栓症

-泌尿器生殖の異常：停留精巣、原発性卵巣機能不全

-その他：筋緊張低下、成長障害、低身長、難聴、けいれん、斜視など

4. 治療法

現時点で本疾患の根本的な治療法はない。症状や合併症の重症度に応じた包括的な治療、療育が必要である。随伴するそれぞれの合併症に対しては対症療法が中心となる。

5. 予後

先天性横隔膜ヘルニアの重症度や、心疾患の有無による。

要件の判定に必要な事項

1. 患者数

本邦での患者数は不明。

2. 発病の機構

繰り返し配列を介した非アリル間相同組み替えが原因と考えられる

3. 効果的な治療方法

未確立 (対症療法のみ)

4. 長期の療養

必要 (生涯にわたり, 症例に応じたケアが必要である)

5. 診断基準

あり（研究班が作成した診断基準あり）

6. 重症度分類

以下の1）～４）のいずれかに該当する者を対象とする。

1) 薬剤抵抗性てんかんの場合：主な抗てんかん薬2～3種類以上の単剤あるいは多剤併用で、かつ十分量で2年以上治療しても、発作が1年以上抑制されず日常生活に支障を来す状態（日本神経学会による定義）。

2) modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用いて、いずれかが3以上の場合。

3) 先天性心疾患があり、NYHA分類でII度以上に該当する場合。

4）貧血の場合

情報提供元

「マイクロアレイ染色体検査で明らかになる染色体微細構造異常症候群を示す小児から成人のより良い診断・診療体制の構築」研究班

研究代表者 東京女子医科大学 教授 山本俊至

診断基準

Definiteを対象とする。

15q25.2欠失症候群の診断基準

A．症状

【大症状】

1. 発達遅滞あるいはは知的発達症
2. 神経発達症
3. 先天性横隔膜ヘルニア
4. 貧血

＊Iは必須項目。

【小症状】（合併しうる症状）

1. 先天性心疾患
2. てんかん
3. 難聴
4. その他

B. 検査所見

本症候群に特異的な検査所見はない。以下の所見を認める場合がある。

脳波：脳波異常

心臓超音波検査：先天性心疾患

C. 鑑別診断

以下の疾患を鑑別する。 

その他の染色体微細構造異常による症候群

Ｄ．遺伝学的検査

何らかの遺伝学的検査により、15番染色体長腕q25.2領域の欠失を認める。

＜診断のカテゴリー＞

Definite：Ａのうち大症状のいずれかを認め、Dの遺伝学的検査所見を満たしたもの。
Possible：Ａのうちいくつかの症状を認めたもの。

＜重症度分類＞

以下の１）～３）のいずれかに該当する者を対象とする。

１）薬剤抵抗性てんかんの場合。

２）modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用いて、いずれかが３以上の場合。

日本脳卒中学会版
食事・栄養 (N)
0.　症候なし。
1.　時にむせる、食事動作がぎこちないなどの症候があるが、社会生活・日常生活に支障ない。
2.　食物形態の工夫や、食事時の道具の工夫を必要とする。
3.　食事・栄養摂取に何らかの介助を要する。
4.　補助的な非経口的栄養摂取（経管栄養、中心静脈栄養など）を必要とする。
5.　全面的に非経口的栄養摂取に依存している。

呼吸 (R)
0.　症候なし。
1.　肺活量の低下などの所見はあるが、社会生活・日常生活に支障ない。
2.　呼吸障害のために軽度の息切れなどの症状がある。
3.　呼吸症状が睡眠の妨げになる、あるいは着替えなどの日常生活動作で息切れが生じる。
4.　喀痰の吸引あるいは間欠的な換気補助装置使用が必要。
5.　気管切開あるいは継続的な換気補助装置使用が必要。

３）先天性心疾患があり、NYHA分類でII度以上に該当する場合。

NYHA分類

NYHA: New York Heart Association
NYHA分類については、以下の指標を参考に判断することとする。

※NYHA分類に厳密に対応するSASはないが、
「室内歩行２METs、通常歩行3.5METs、ラジオ体操・ストレッチ体操４METs、速歩５～６METs、階段６～７METs」をおおよその目安として分類した。

4）貧血の場合
Stage３以上を対象とする。ただし、薬物療法を行っていてヘモグロビン濃度10g/dL以上の者は対象外とする。
Stage １　軽症 薬物療法を行わないでヘモグロビン濃度10 g/dL 以上
Stage ２　中等症 薬物療法を行わないでヘモグロビン濃度７～10 g/dL
Stage ３　やや重症 薬物療法を行っていてヘモグロビン濃度７g/dL 以上
Stage ４　重症 薬物療法を行っていてヘモグロビン濃度７g/dL 未満

●参考文献●

1. Palumbo O, Palumbo P, Palladino T, Stallone R, Miroballo M, Piemontese MR, Zelante L, Carella M. An emerging phenotype of interstitial 15q25.2 microdeletions: clinical report and review. Am J Med Genet A. 2012 Dec;158A(12):3182-9. doi: 10.1002/ajmg.a.35631. Epub 2012 Nov 19. PMID: 23166063.
2. Wat MJ, Enciso VB, Wiszniewski W, Resnick T, Bader P, Roeder ER, Freedenberg D, Brown C, Stankiewicz P, Cheung SW, Scott DA. Recurrent microdeletions of 15q25.2 are associated with increased risk of congenital diaphragmatic hernia, cognitive deficits and possibly Diamond–Blackfan anaemia. J Med Genet. 2010 Nov;47(11):777-81. doi: 10.1136/jmg.2009.075903. Epub 2010 Oct 4. PMID: 20921022; PMCID: PMC3225959.