疾患概要
（研究者・医療関係者の方向け）

DYRK1A関連症候群（21q22.1欠失症候群）

概要

1. 概要

21q22.1領域に位置するDYRK1Aのハプロ不全によって引き起こされる常染色体顕性遺伝性疾患で、知的発達症、特徴的な顔貌、小頭症などを呈する。

2. 原因

DYRK1Aは、脳の発生や機能をはじめとする多くの生物学的プロセスを調節するタンパク質キナーゼをコードする。DYRK1Aを含む21q22.1領域の微細欠失、またはDYRK1Aの機能喪失バリアントにより本症候群を生じる。典型的にはde novo（新生）変化として生じる。遺伝型と表現型の相関性は明確ではない。

3. 症状

中枢神経症状：中等度から重度の知的発達症、重篤な言語発達遅滞、自閉スペクトラム症、てんかん、失調
脳の構造異常：脳幹低形成、脳室拡大、下垂体柄低形成、髄鞘低形成など
頭蓋顔面の特徴：先天性または後天性小頭症、特有の顔貌（やや上眼瞼膨満を伴う深い眼球、上口唇の薄い唇紅、小顎症、大きく目立つ耳、疎な毛髪など）
成長・発達：子宮内胎児発育遅延、成長障害、低身長
行動：摂食障害、不安や攻撃的な行動、手の常同運動
その他：目の異常（遠視、近視、斜視など）、便秘、胃食道逆流、骨格異常（手足や脊椎の軽微な異常）、易感染性、泌尿生殖器奇形（停留精巣、陰嚢低形成など）

4. 治療法

特異的な治療法は無く、てんかんに対する抗てんかん発作薬、発達特性に応じた環境調整や療育、対症療法が中心。

5. 予後

長期的な予後は不明である。

要件の判定に必要な事項

1. 患者数

本邦での患者数は不明。

2. 発病の機構

正確な発症機序は不明である。

3. 効果的な治療方法

未確立 (対症療法のみ)

4. 長期の療養

必要 (生涯にわたり、症例に応じたケアが必要である。)

5. 診断基準

あり（研究班が作成した診断基準あり）

6. 重症度分類

以下の1）～2）のいずれかに該当する者を対象とする。

  1. 薬剤抵抗性てんかんを有する場合。
  2. modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用いて、いずれかが3以上の場合。

診断基準

Definiteを対象とする。
DYRK1A関連症候群（21q22.1欠失症候群）の診断基準

Ａ．症状

【大症状】
I. 知的発達症、または、発達遅滞
II. 特徴的な顔貌（やや上眼瞼膨満を伴う深い眼球、上口唇の薄い唇紅、小顎症、大きく目立つ耳など）
III. 小頭症（先天性または後天性）
＊Iは必須項目。

【小症状】（合併しうる症状）
I. てんかん
II. 低身長
III. 摂食障害
Ⅳ.目の異常（遠視、近視、斜視など）
Ⅴ. 便秘
Ⅵ. 自閉スペクトラム症
Ⅶ. 軽微な骨格異常
Ⅷ. 脳の形態異常
Ⅸ. 泌尿生殖器奇形（停留精巣、陰嚢低形成など）

Ｂ．検査所見

本症候群に特異的な検査所見はない。以下の所見を認める場合がある。
頭部MRI：脳幹低形成、脳室拡大、下垂体柄低形成、髄鞘低形成など

Ｃ．鑑別診断

以下の疾患を鑑別する。
Angelman症候群、Rett症候群、Pitt-Hopkins症候群、Mowat-Wilson症候群、を含むその他の染色体微細異常症候群

Ｄ．遺伝学的検査

何らかの遺伝学的検査により、DYRK1Aの病的バリアント、あるいは、DYRK1Aを含む21q22.1領域の欠失を認める

＜診断のカテゴリー＞

Definite：Ａの大症状のIを満たし、Dの遺伝学的検査所見を満たしたもの。
Possible：Ａのうちいくつかの症状を認めたもの。

＜重症度分類＞

以下の1）～2）のいずれかに該当する者を対象とする。
1） 薬剤抵抗性てんかんを有する場合。
2） modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用いて、いずれかが3以上の場合。

日本脳卒中学会版
食事・栄養 (N)
0.　症候なし。
1.　時にむせる、食事動作がぎこちないなどの症候があるが、社会生活・日常生活に支障ない。
2.　食物形態の工夫や、食事時の道具の工夫を必要とする。
3.　食事・栄養摂取に何らかの介助を要する。
4.　補助的な非経口的栄養摂取（経管栄養、中心静脈栄養など）を必要とする。
5.　全面的に非経口的栄養摂取に依存している。

呼吸 (R)
0.　症候なし。
1.　肺活量の低下などの所見はあるが、社会生活・日常生活に支障ない。
2.　呼吸障害のために軽度の息切れなどの症状がある。
3.　呼吸症状が睡眠の妨げになる、あるいは着替えなどの日常生活動作で息切れが生じる。
4.　喀痰の吸引あるいは間欠的な換気補助装置使用が必要。
5.　気管切開あるいは継続的な換気補助装置使用が必要。

●参考文献●

  1. Ji J, Lee H, Argiropoulos B, Dorrani N, Mann J, Martinez-Agosto JA, Gomez-Ospina N, Gallant N, Bernstein JA, Hudgins L, Slattery L, Isidor B, Le Caignec C, David A, Obersztyn E, Wiśniowiecka-Kowalnik B, Fox M, Deignan JL, Vilain E, Hendricks E, Horton Harr M, Noon SE, Jackson JR, Wilkens A, Mirzaa G, Salamon N, Abramson J, Zackai EH, Krantz I, Innes AM, Nelson SF, Grody WW, Quintero-Rivera F. DYRK1A haploinsufficiency causes a new recognizable syndrome with microcephaly, intellectual disability, speech impairment, and distinct facies. Eur J Hum Genet. 2015 Nov;23(11):1473-81. doi: 10.1038/ejhg.2015.71. Epub 2015 May 6. PMID: 25944381; PMCID: PMC4613469.
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  4. van Bon BWM, Coe BP, de Vries BBA, et al. DYRK1A Syndrome. 2015 Dec 17 [Updated 2021 Mar 18]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK333438/
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