Arboleda-Tham症候群（KAT6Aを含む8p11.2欠失症候群）

概要

1. 概要
   Arboleda-Tham症候群（ARTHS, OMIM 616268）は、KAT6Aを含む8p11.2欠失やKAT6A遺伝子の病的バリアントによって引き起こされる稀な遺伝性疾患である。発達遅滞・知的発達症、特徴的顔貌、先天性心疾患、消化管異常、行動面での問題を主な特徴とする。
2. 原因
   本症候群の原因は、KAT6Aを含む8p11.2欠失またはKAT6A遺伝子の病的バリアントである。KAT6Aはヒストンアセチル化酵素をコードする遺伝子であり、クロマチンリモデリングや遺伝子発現調節に関与している。欠失によるハプロ不全やバリアントによるタンパク質機能喪失は、細胞分化や発達初期の重要なプロセスに影響を与え、疾患の多様な表現型を引き起こす。
3. 症状
   本症候群の主な症状は、発達遅滞あるいは知的発達症である。言語発達が著しく遅れる場合が多く、運動発達の遅れや筋緊張低下を伴うことが一般的である。特徴的顔貌として、突出した鼻、薄い上唇、耳介低位、広い額、眼瞼下垂などが認められる。摂食障害や便秘が主な症状として報告されている。また、先天性心疾患（例：心房中隔欠損、動脈管開存）が合併することがある。さらに、自閉スペクトラム症、注意欠如多動症（ADHD）、行動異常などが観察される場合も多い。その他、睡眠障害が見られることがある。
4. 治療法
   根治的治療法は確立されていない。理学療法、言語療法、行動療法など、患者のニーズに応じた包括的ケアが推奨される。これらの症状は患者ごとに表現型や重症度が異なるため、個別化された診療や支援が求められる。
5. 予後
   適切な診断と早期介入により、患者の生活の質を向上させる可能性がある。

○要件の判定に必要な事項

1. 患者数
   本邦での患者数は不明。
2. 発病の機構
   KAT6Aを含む8p11.2領域の欠失、またはKAT6A遺伝子の機能不全。
3. 効果的な治療方法
   未確立 （対症療法のみ）。
4. 長期の療養
   必要（発達支援および多系統の管理が求められる）。
5. 診断基準
   あり （研究班が作成した診断基準あり）。
6. 重症度分類
   以下の１）～３）のいずれかに該当する者を対象とする。
   1. 薬剤抵抗性てんかんの場合。
   2. modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用いて、いずれかが３以上の場合。
   3. 先天性心疾患があり、NYHA 分類で II 度以上に該当する場合。

○情報提供元

「マイクロアレイ染色体検査で明らかになる染色体微細構造異常症候群を示す小児から成人のより良い診断・診療体制の構築」研究班

研究代表者　東京女子医科大学　教授　山本俊至

＜診断基準＞

Definite を対象とする。
Arboleda-Tham症候群（KAT6Aを含む8p11.2欠失症候群）の診断基準

Ａ．症状

【大症状】
1.発達遅滞あるいは知的発達症

2.特徴的顔貌（広い鼻根、薄い上唇、耳介低位など）

3.筋緊張低下または運動発達の遅れ

4.摂食障害、便秘
【小症状】
1. 先天性心疾患（例：心房中隔欠損、動脈管開存）

2.神経発達症（自閉スペクトラム症、ＡＤＨＤ）

3.睡眠障害

B. 検査所見

本症候群に特異的な検査所見はない。以下の所見を認める場合がある。
心臓超音波検査：先天性心疾患

C. 鑑別診断

以下の疾患を鑑別する。
その他の染色体微細構造異常症候群

Ｄ．遺伝学的検査

何らかの遺伝学的検査によりKAT6Aを含む8p11.2欠失、またはKAT6Aの病的バリアントを認める。

＜診断のカテゴリー＞

Definite：Ａのうち大症状のIを認め、Dの遺伝学的検査所見を満たしたもの。
Possible:Ａのうちいくつかの症状を認めたもの。

＜重症度分類＞

以下の１）～３）のいずれかに該当する者を対象とする。

１） 薬剤抵抗性てんかんの場合。
２） modified Rankin Scale（mRS）、食事・栄養、呼吸のそれぞれの評価スケールを用いて、いずれかが３以上の場合。

日本脳卒中学会版
食事・栄養 (N)
0.　症候なし。
1.　時にむせる、食事動作がぎこちないなどの症候があるが、社会生活・日常生活に支障ない。
2.　食物形態の工夫や、食事時の道具の工夫を必要とする。
3.　食事・栄養摂取に何らかの介助を要する。
4.　補助的な非経口的栄養摂取（経管栄養、中心静脈栄養など）を必要とする。
5.　全面的に非経口的栄養摂取に依存している。

呼吸 (R)
0.　症候なし。
1.　肺活量の低下などの所見はあるが、社会生活・日常生活に支障ない。
2.　呼吸障害のために軽度の息切れなどの症状がある。
3.　呼吸症状が睡眠の妨げになる、あるいは着替えなどの日常生活動作で息切れが生じる。
4.　喀痰の吸引あるいは間欠的な換気補助装置使用が必要。
5.　気管切開あるいは継続的な換気補助装置使用が必要。

３） 先天性心疾患があり、NYHA 分類で II 度以上に該当する場合。

NYHA分類

NYHA: New York Heart Association
NYHA分類については、以下の指標を参考に判断することとする。

※NYHA分類に厳密に対応するSASはないが、
「室内歩行２METs、通常歩行3.5METs、ラジオ体操・ストレッチ体操４METs、速歩５～６METs、階段６～７METs」をおおよその目安として分類した。

●参考文献●

1. Bae S, Yang A, Kim J, Lee HJ, Park HK. Identification of a novel KAT6A variant in an infant presenting with facial dysmorphism and developmental delay: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021 Dec 20;14(1):297. doi: 10.1186/s12920-021-01148-x. PMID: 34930245; PMCID: PMC8686292.
2. Cao C, Wang X, Zhao X. Early-Onset Diabetes Mellitus in Chromosome 8p11.2 Deletion Syndrome Combined With Becker Muscular Dystrophy – A Case Report. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jul 25;13:914863. doi: 10.3389/fendo.2022.914863. PMID: 35957837; PMCID: PMC9359072.
3. Bukvic N, Chetta M, Bagnulo R, Leotta V, Pantaleo A, Palumbo O, Palumbo P, Oro M, Rivieccio M, Laforgia N, De Rinaldis M, Rosati A, Kerkhof J, Sadikovic B, Resta N. What Have We Learned from Patients Who Have Arboleda-Tham Syndrome Due to a De Novo KAT6A Pathogenic Variant with Impaired Histone Acetyltransferase Function? A Precise Clinical Description May Be Critical for Genetic Testing Approach and Final Diagnosis. Genes (Basel). 2023 Jan 7;14(1):165. doi: 10.3390/genes14010165. PMID: 36672906; PMCID: PMC9859366.
4. Di Caprio A, Rossi C, Bertucci E, Bedetti L, Bertoncelli N, Miselli F, Corso L, Bondi C, Iughetti L, Berardi A, Lugli L. Fetal hepatic calcification in severe KAT6A (Arboleda-Tham) syndrome. Eur J Med Genet. 2024 Feb;67:104906. doi: 10.1016/j.ejmg.2023.104906. Epub 2023 Dec 22. PMID: 38143025.
5. Wang Q, Zhang Y, Li L, Yang N. Diagnosis of Arboleda-Tham syndrome by whole-exome sequencing in an Asian girl with severe developmental delay. Mol Genet Genomic Med. 2024 May;12(5):e2420. doi: 10.1002/mgg3.2420. PMID: 38773911; PMCID: PMC11109524.